製品紹介世界中で販売され高い評価を得ている製品や主要パイプラインのご紹介

研究・臨床用試薬(キット) センダイウイルスベクターの技術を用いたiPS細胞の作製キット

CytoTune®-iPS

CytoTune<sup>®</sup>-iPS 2.0研究用iPS細胞作製用キット

CytoTune®-iPS 2.0
研究用iPS細胞作製用キット

CytoTune<sup>®</sup>-iPS 2.0LG臨床用iPS細胞作製用キット

CytoTune®-iPS 2.0LG
臨床用iPS細胞作製用キット

CytoTune®-iPSは、センダイウイルス(SeV)ベクターの技術を用いたiPS細胞を効率的に作製するキットです。2010年にCytoTune®-iPS 1.0を販売開始し、現在は、よりその機能を高めたCytoTune®-iPS 2.0を販売しています。
CytoTune®-iPS 2.0は、4つの特徴を有しています。

CytoTune®-iPS 2.0の4つの特徴
  • 染色体にダメージを与えない
  • iPS細胞から、迅速に消失する
  • iPS細胞作製の効率が良い
  • 使用方法が簡便

この4つの特徴により、世界中から高い評価をいただいており、既に累計販売数は10,000キットを超えております(2018年7月末現在)
また、CytoTune®-iPS 2.0を用いたライセンスアウトが年々増加しており、iPS細胞からの分化細胞の作製や、ライセンスアウト先による分化細胞等の商用販売が行われています。

IDファーマでは、研究用のCytoTune®-iPS 2.0だけではなく、臨床用のCytoTune®-iPS 2.0LGの販売、またライセンスアウトを積極的に行っています。
ご相談、お問い合わせも受け付けています。

遺伝子治療製剤 疾患と関連した遺伝子を薬として患者の体内に導入して治療

DVC1-0101

血管新生の遺伝子治療を行う
再生医療等製品を開発中

DVC1-0101は、非伝播型のセンダイウイルス(SeV)ベクターに、FGF2遺伝
子を搭載した、遺伝子治療製剤です。
対象疾患となる虚血肢に対して、SeVベクターに搭載したFGF2遺伝子が働き、
血管新生作用の発揮により遺伝子治療が行われます。

虚血肢(慢性閉塞性動脈硬化症)は、動脈硬化などの要因により下肢の血管の
内腔が狭くなり、血流が悪くなる結果、下肢疼痛、歩行困難からやがて下肢の潰瘍や壊死に至り、重篤な場合には下肢切断に至ることもあります。中等度~重度初期の慢性閉塞性動脈硬化症の患者様の数は日本国内で約40万人、欧米で約300万人、中国で約640万人程度になると考えられています。

治験の進行状況

DVC1-0101は、慢性閉塞性動脈硬化症による高度間欠性跛行肢の歩行機能改善を予定適応症として、現在九州大学及び他一施設にて後期第II相の医師主導試験が実施されています。

治験実施施設
  • 九州大学病院
  • 松山赤十字病院

医師主導試験 実施の経緯

九州大学では、非伝播型のSeVベクターに注目し、2000年から臨床応用のために多様な前臨床研究を行い、虚血性疾患(下肢虚血、心虚血)への血管新生による遺伝子治療の可能性を研究した。当社から、VEGF(血管内皮細胞増殖因子)、FGF1(線維芽細胞増殖因子1)、FGF2(線維芽細胞増殖因子2)をそれぞれ搭載したF欠失型SeVベクターを研究目的用に提供し、非臨床研究が実施された。
その結果、比較した血管新生遺伝子の中で、FGF2(線維芽細胞増殖因子)遺伝子のみ明確な副作用を認めず安全域が広く、その安全域内で強力な下肢救済効果を示した。
すなわち、マウス下肢急性虚血モデルで、FGF2搭載SeVベクターが有意に足の脱落を抑制する結果を示すが、VEGF、FGF1は有意な救済効果がなく、VEGFはむしろ悪化をもたらすこと(病的血管新生と治療的血管新生)が明らかとなった(文献1)。FGF2は、血管新生因子に関わるシグナルの上流に位置し、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)及び肝細胞増殖因子(HGF)などの他の内因性血管新生因子群を強力に誘導し、機能的な血管新生が生じることが確認されている(文献2)。

同大学病院においてGCPに準拠して実施された第I/IIa相臨床研究において12例に本品が投与された。その結果、本品に関連する重篤な有害事象を認めず、「歩行距離」を含む複数の有効性評価指標で改善を認め、次相で用いる有効投与量を決定することができた。歩行距離の指標であるACD(最大歩行可能距離)で、明らかな改善(6箇月目254.2%、12箇月目257.2%)を認めた(文献3、4)。さらに本研究では5年間の安全性の追跡調査を行い、特に本品に起因する重篤な有害事象を認めないことが示された。

文献:

  • 1)Masaki I, Yonemitsu Y, Nakagawa K, et al. Circ Res 2002;90:966-973
  • 2)Onimaru M, Yonemitsu Y, Nakagawa K, et al. Circ Res 2002;91: 923-930
  • 3)Yonemitsu Y, et al. Molecular Therapy 2013; 21: 707-714
  • 4)Matsumoto T, Tanaka M, et al. Scientific Reports 2016; 6: 30035

海外における臨床開発

・オーストラリア
当社が治験依頼者、現地法人臨床試験受託会社CMAX Clinical Researchが治験業務を実施する形態で、間欠性跛行肢又は重症虚血肢を対象とした二重盲検群間比較法を用いた第Ⅰ/Ⅱa相試験を2016年11月から実施中です。

・中国
サルブリス(信立泰)製薬に本品を導出し、下肢動脈閉塞症患者を対象に2018年9月より第Ⅰ相試験が開始されています。

開発パイプライン(非臨床) ベクターの世界標準になることが期待される独自の基盤技術

網膜色素変性治療製剤

レンチウイルスの一種である、サル免疫不全ウイルス(SIV)をベクターとして
眼科領域に利用した世界初の臨床研究

網膜色素変性症は網膜に異常が生じる遺伝性疾患で、原因遺伝子は50以上に及び、発症時期や症状も一様ではない眼科の病気です。日本では数千人に一人の割合で発症します。
この疾患では、発症後の進行は早くありませんが、次第に視細胞が脱落し、視覚が失われて行き夜盲、視野狭窄、視力低下といった症状が現れる難病です。
これに対し当社と九州大学医学部眼科との共同で開発した治療法は、色素細胞由来因子(PEDF)遺伝子を網膜下で発現させて、その視細胞を保護し、病気の進行を大きく遅らせようとする遺伝子治療で、九州大学病院で臨床研究が始まっています。

参考:九州大学医学部眼科「網膜色素変性に対する遺伝子治療 日本初の臨床応用について」

この遺伝子治療には、一回の投与で、長期にわたる治療遺伝子の発現が望まれるため、当社が開発してきた長期発現に適したサル免疫不全ウイルス(SIV)をベースとしたレンチウイルスベクターの一種であるSIVベクターの使用が決まりました。動物実験での長期にわたる視細胞の保護効果の確認を行った後、厚労省の認可を経て臨床研究が開始されました。本臨床研究はSIVベクターを眼科領域に利用した世界初の臨床研究です。

高い安全性を有する当社開発のSIVベクター

SIVベクターは、HIVベクター、ウマレンチウイルスベクターなどと同様レンチウイルスベクターで、広い範囲ではレトロウイルスベクターとなります。逆転写酵素によりRNAゲノムがDNAに転写され、細胞のゲノムDNAの中に挿入されて、遺伝子発現を行うようになります。SIVは、サルの免疫不全ウイルスの一種ですが、元々自然宿主のサル(アフリカミドリザル)に対しても病原性のないウイルスです。種が変わると病原性を持つウイルスが存在するため、慎重に検討する必要がありますが、当社の開発したSIVベクターは毒素元になる遺伝子を削除して作製しており、これまでのところ動物の細胞でも人の細胞でも毒性は認められていません。遺伝子がゲノムに挿入されるため、挿入位置による発がん性が懸念されますが、これまで該当事象は起こっておりません。前述のように九州大学病院で、ヒトにおける安全性ならびに治療効果についての臨床研究が行われております。

PEDF(Pigment epithelium-derived factor glycoprotein):

ヒト胎児網膜色素上皮細胞により合成され,光受容体間マトリックスへと分泌されることで知られた成長因子。PEDFは,セルピンプロテアーゼ阻害物質スーパー遺伝子(serpin)ファミリーに属する50 kDaの多機能糖タンパク質で,セリンプロテアーゼの基質に類似した作用を持ち,培養細胞と動物モデルにおいては,PEDFは内皮細胞の成長,遊走の阻害,虚血誘発性新血管形成を抑制し、また、神経細胞のアポトーシスを抑制することにより、神経保護作用を示します。

突発性難聴治療

センダイウイルスベクターが効率的に
障害組織へ治療遺伝子を導入

IDファーマはセンダイウイルス(SeV)ベクターの感染性の高さを生かして、聴覚異常の難病である突発性難聴の治療に取り組んでいます。
突発性難聴は原因不明の感音難聴(音を感じる箇所の異常により生ずる難聴)です。
音が聴こえるという原理(下図参照)は、音の物理的刺激を電気信号に変え、その電気信号を神経が脳に伝えるものです。音を伝える部分が伝音部であり、音は鼓膜から耳小骨を介して蝸牛に伝えられます。蝸牛に伝わった音はリンパ液の振動となり、その振動を蝸牛内の有毛細胞が感知し聴覚神経に伝えます。こちらが感音部です。突発性難聴はこの有毛細胞や聴覚神経に障害が起き突然音が聞こえなくなる疾患です。
当社は防衛医科大学校耳鼻咽喉科学講座(塩谷彰浩教授、水足邦雄講師他)との共同研究において感音組織の傷害を取り除くことが難聴治療につながると考え、感音組織である蝸牛と呼ばれる組織に治療遺伝子を導入することの検討してきました。その結果、治療遺伝子を搭載したSeVベクターが蝸牛組織へ効率的に到達し、障害組織に治療遺伝子が導入され、感音難聴が回復していくことがわかってきています。現在、非臨床研究を実施中です。データを蓄積して、臨床研究に進めるよう努めています。

空気 → 水(リンパ液)を
音の振動が伝わっていく様子

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つち骨,きぬた骨,あぶみ骨,卵円窓,前庭階,蝸牛のてっぺん,蝸牛神経(第VIII脳神経),Cochiear duct,基底膜にあるこの線維は、蝸牛の根元ほど太く短く(高い音程)、蝸牛の奥のてっぺんに行くほど細く短い(低い低音)。鼓室階,特定の波長の音(振動)が共鳴する高い音は蝸牛の根元付近、低い音は奥の方で共鳴する。正円窓,鼓膜,空気の振動,外耳道

バイオナイフ(BioKnife®

センダイウイルスベクターの悪性腫瘍治療への応用

IDファーマは、悪性腫瘍治療を目的とした新規メカニズムの治療製剤 バイオナイフ(BioKnife®)を開発しています。
近年の医学薬学の進歩に伴い、悪性腫瘍の治療成績の向上には目をみはるものがありますが、現行の治療法に対し依然として抵抗性のある悪性腫瘍も数多く存在しています。また手術等によりがん細胞を切除しても再発が起こる場合が少なくありません。
当社のバイオナイフ(BioKnife®)は、独自に開発した組換えセンダイウイルス(SeV)ベクターに新しい技術を加え、腫瘍特異的浸潤型SeVベクターに改良し主に抵抗性悪性腫瘍の治療用製剤として開発しました。

化学療法や放射線療法に抵抗性のある腫瘍や、
手術後の再発抑制への臨床適用に期待

その作用機序はSeVベクターのウイルス粒子形成に関わるM遺伝子を欠失させることにより、腫瘍特異的浸潤型SeVベクター(バイオナイフ)に感染した細胞ではウイルス粒子が形成されず、バイオナイフのエンベロープタンパク質が、腫瘍細胞の膜上に蓄積されます。このエンベロープタンパク質はあらかじめ、腫瘍に特異的に存在するプロテアーゼにより活性化される工夫が行われており、腫瘍得意的プロテアーゼにより、膜融合活性を有するようになります。この膜融合活性は、腫瘍細胞と隣接する細胞との細胞融合を誘導し、腫瘍細胞を死滅させます。

従って、バイオナイフの特徴は、以下のようにあらわせます。

1) 腫瘍の種類によらず確実な腫瘍細胞殺傷メカニズムを有する

2) 腫瘍細胞および腫瘍塊辺縁部を同時に殺傷する(削り取る)ことが可能である

これらの工夫により、がんの手術療法では取り除けていない可能性がある腫瘍も取り除くことが期待できます。また、がん遺伝子治療の課題である、遺伝子組み込みが成功しない場合(組み込み成功が確認できない場合も含む)の腫瘍細胞からの再発を克服することが期待されます。特に脳腫瘍のような生命維持器官・重要組織内の腫瘍に対し従来の外科的処置や放射線療法では正常組織を傷つけるおそれがある場合に、バイオナイフが腫瘍細胞のみを削り取る効果を発揮することが期待されています。
動物実験では、悪性度の高い中皮腫胸腔内播種モデル、ラット脳腫瘍モデルにおいて明らかな延命効果が確認されています。また、腫瘍特異的なプロテアーゼ発現の高い肺癌、膵癌、腎癌の動物モデルにおいても、腫瘍の増殖に対して強い抑制効果が認められています。バイオナイフは多種の腫瘍に効果的であると考えられ、化学療法や放射線療法に抵抗性のある腫瘍や、手術後の再発が高い腫瘍の再発抑制への臨床適用が期待されています。

センダイウイルスが取り込まれた場合、 (通常のセンダイウイルスの場合)ゲノムが複製されそこからタンパク質が翻訳され、M蛋白質とエンベロー プ蛋白質F、HNが細胞表面に並び新たなウイルスが粒子となり放出される。
(バイオナイフの場合)ゲノムにM遺伝子が無いため、粒子形成されずにF、HNのみ細胞上に並ぶ。
癌細胞が発現するuPAによりFが活性化され細胞融合する。

共同研究の事例

1)グリオーマの治療(千葉大学医学部脳神経外科との共同研究)
グリオーマは、化学療法、放射線治療に抵抗性があり、予後の悪い腫瘍の一つであるが、バイオナイフの腫瘍内投与により、生存の飛躍的な延長が確認されている。バイオナイフはベクター自体に腫瘍殺傷能力があるが、これに治療遺伝子としてインターフェロンβを搭載したバイオナイフbを開発し、それを投与したところ観察期間内では全頭生存する結果が得られた。

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バイオナイフによるラットグリオーマ 9L 脳内投与モデル延命効果
脳内に9Lグリオーマを5x106細胞注入し、注入後、1,4,7日にそれぞれのベクターを2x107CIUを腫瘍内に投与した。バイオナイフも、コントロールと比較して延命効果が示されたが、バイオナイフbでは観察期間中全頭が生存した。

Hasegawa Y, Kinoh H, Iwadate Y, Onimaru M, Ueda Y, Harada Y, Saito S, Furuya A, Saegusa T, Morodomi Y, Hasegawa M, Saito S, Aoki I, Saeki N, Yonemitsu Y.
Urokinase-targeted fusion by oncolytic Sendai virus eradicates orthotopic
glioblastomas by pronounced synergy with interferon-β gene. Mol Ther. 2010 Oct;18(10):1778-86.

2)悪性中皮腫に対する有効性(九州大学第二外科との共同研究)
悪性中皮腫はアスベストにより引き起こされる難治性腫瘍であり、今後患者数が急増する懸念のある疾患である。胸腔内に中皮腫細胞を投与すると転移巣のように腫瘍塊として増殖する。そこにバイオナイフを胸腔内に接種すると、腫瘍塊内でバイオナイフが広がっていく(下写真)。その結果、生存率の上昇も見られた(下図)。

胸腔内モデルの作製と癌 特異的感染
ヒト中皮腫細胞株 H226をヌードマウス胸腔内に 1x106細胞を胸腔内に投与し、7日後、結節が出来た後にバイオナイフを1x107CIU投与後、2日後のマーカー遺伝子であるGFPの蛍光を観察した図。癌の結節に特異的にバイオナイフが感染し、広がっているのが観察される。

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ヒト中皮腫H226胸腔内播種モデルとバイオナイフ投与回数と生存延長効果
一回投与(uPA1)でも生存期間の延長が見られたが、3回、6回投与でさらに生存が延長された。

Mol Ther. 2012 Apr;20(4):769-77. doi: 10.1038/mt.2011.305. Epub 2012 Feb 7. BioKnife, a uPA activity-dependent oncolytic Sendai virus, eliminates pleural spread of malignant mesothelioma via simultaneous stimulation of uPA expression.
Morodomi Y(1), Yano T, Kinoh H, Harada Y, Saito S, Kyuragi R, Yoshida K, Onimaru M, Shoji F, Yoshida T, Ito K, Shikada Y, Maruyama R, Hasegawa M, Maehara Y, Yonemitsu Y.

エイズHTLVワクチン

センダイウイルスベクター技術と抗原開発技術を
基にしたワクチン開発

ヒトT細胞白血病ウイルス1型(HTLV-1)は成人T細胞白血病(ATL)やHTLV-1関連脊髄症(HAM/TSP)等の深刻な症状を引き起こすことが知られております。日本における感染者数は約80万人と推定されており、現時点ではこれらに対する治療法は確立されておらず、HTLV-1感染・発症の予防法の開発は重要課題です。
国立感染症研究所(俣野哲朗先生)と共同で、センダイウイルスベクター技術と抗原開発技術を活かして、急性白血病ウイルスに対するワクチン開発に取り組んでおります。

エイズ治療ワクチン

T細胞誘導と抗体誘導の
両方面からのワクチン開発

エイズは免疫不全ウイルス(HIV)が感染することで引き起こされる疾患です。現在までに世界中で4000万人近い罹患者が発生し、毎年100万人近い死亡者がいるとみなされており、深刻な感染症の一つです。現在までに多くの治療薬が開発され、早期に服用すれば通常の生活が過ごせるようになっています。その一方でワクチンによる感染防御・治療も切望されています。HIVワクチン開発にはT細胞誘導と抗体誘導が戦略的に重要視されています。

IDファーマは、International AIDS Vaccine Initiative(IAVI)、国立感染症研究所と共同で、センダイウイルス(SeV)ベクター を用いたT細胞誘導HIVワクチン開発を開発し、アフリカで臨床試験(Phase I/IIa)を行い、SeVベクターの安全性と効果があることを示しました(Nyombayire et al., 2017, Journal of Infectious Disease )。

国立感染症研究所(俣野哲朗先生)と共同で、より効果的なワクチンの開発を行っています。抗原の選択エピトープ解析・免疫誘導実験などの基礎研究をもとに、抗原至適化を行ったCD8陽性T細胞を活性化するSeVベクターワクチンの開発を行っています。一方で抗体誘導によるワクチン開発にも着手しており、T細胞誘導と抗体誘導の両方面からの戦略で進めています。

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Seki and Matano, 2013
Sendai Virus Vector: Adantanges and Applications, Chapter 5より 改変

パイプラインの進捗

進捗表

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※主要パイプラインのみを記載。また、上記進捗グラフは最も開発が進んでいる国の進捗を示す(2018年4月末)